С момента событий Borderlands, в которой игроки открыли секреты Хранилища, прошло 5 лет. Злодей по прозвищу Красавчик Джек, присвоил себе заслуги Искателей Хранилища, получил контроль над корпорацией Гиперион и объявил себя Диктатором Пандоры, взяв на себя ответственность за уничтожение Разрушителя. Обещав очистить планету от беззакония, Красавчик Джек начал кампанию по индустриализации планеты и уничтожению существующего населения колонистов. Главный символ правления Красавчика Джека - огромная база снабжения в виде буквы H на орбите Пандоры, Гелиос. База всегда видима и может доставить силы Гипериона в любую точку планеты. Задача новой команды Искателей Хранилища - ликвидация Джека и возвращение мира на Пандору.

Borderlands 2 начинается с момента, когда четверо главных героев - по совместительству Искатели Хранилища - выживают при крушении на поезде во льдах Пандоры. Крушение организовано Красавчиком Джеком, который не желает видеть на планете конкурентов. Героев отыскивает робот по имени Железяка. После того, как тот поведает нам о себе и даст эхо-интерфейс, появляется сообщение от загадочного Ангела, которая сообщит, что мы должны следовать за роботом, дабы он помог нам избавить Пандору от тирании корпорации Гиперион.

Игра строится на тех же элементах геймплея, что и её предшественница. Это шутер от первого лица, включающий в себя элементы развития персонажей, как в RPG, что позволило Gearbox назвать игру «ролевым шутером». В начале игры игрок может выбрать одного из четырёх персонажей (при наличии дополнений - из шести), каждый из которых обладает уникальным навыком и расположенностью к какому-либо виду оружия. Однако игрок может носить любое оружие вне зависимости от класса. Например, чтобы использовать снайперскую винтовку, не обязательно играть за соответствующего персонажа. После этого игрок получает задания от неигровых персонажей или досок объявлений. За выполнение каждого задания игрок получает вознаграждение в виде денег, эридия (редкого кристалла, за который можно купить различные улучшения для персонажа на чёрном рынке), очков опыта и иногда получает какой-либо предмет. Игровой мир также изменился. Появились заснеженные локации и новые враги. Игрок получает очки опыта за убийство врагов и выполнение игровых достижений, как, например, совершений определенного количества убийств каким-либо типом оружия. С ростом опыта и достижением новых уровней игрок может потратить очки навыков в таблице навыков с тремя различными специализациями персонажа. Прохождение Borderlands 2 одним персонажем займёт примерно 50 часов.

Из геймплея первой части сохранился уникальный, рисованный графический стиль, 3 ветви навыков, модификаторы класса и сетевая игра на четверых игроков. Новшества геймплея заключаются в расширенной и настраиваемой системе вооружения, переработанных четырёхместных средствах передвижения и их физике, а также динамической системе заданий. Например, если не спасать друга, взяв задание, долгое время, то это приведет к его смерти и провалу задания и повлияет на историю по мере дальнейшего прохождения. Технически игровой мир будет более связан, чем просто подгружаемые зоны, позволяя точнее разглядывать весь мир из какой-либо точки, в отличие от первой игры с её заранее нарисованным скайбоксом.

Также переработан искусственный интеллект, создано больше не агрессивных игроку персонажей, которые будут перемещаться по игровому миру, в зависимости от момента прохождения. Вражеский интеллект стал более командным, враги атакуют с флангов, укрываются при ранениях, а также способны взаимодействовать друг с другом (например, лечить товарищей, увеличивать запас щитов на время обороны или использовать самих товарищей как щиты). В зависимости от места попадания выстрела, враги могут быть оглушены или начать хромать. Враги будут преследовать игрока, вскарабкиваясь или пересекая местность со сложным рельефом.

Экстон - бывший солдат корпорации Даль. Предысторию его прибытия на Пандору можно узнать из ЭХО-записи, которая есть у Экстона с самого начала игры, а история его похождений на планете описана в ЭХО-записях, разбросанных по локации Линчвуд.

Майя – персонаж класса Сирена. Одна из сирен – женщин, обладающих сверхъестественными способностями.

В Майе распознали сирену ещё в младенчестве, после этого она была отдана монашескому ордену "Надвигающейся бури" на планете Афины, где стали развивать её навыки.

О предназначении Майе не говорили до её совершеннолетия. Старший брат ордена Софис представил её перед жителями планеты как защитницу и богиню. В конечном итоге Майя поняла, что орден использовал её для контроля и устрашения жителей планеты.

С помощью своих способностей она убила брата Софиса, покинула орден и отправилась на Пандору для того, чтобы узнать всю правду о сиренах.

Сальвадор – это персонаж класса Шизострел. Основной отличительной способностью Сальвадора является владение приемами Шизострельбы, причём с использованием любого оружия.

Сальвадор заинтересовался поисками Хранилища после того как услышал от последнего из оставшихся в живых солдатов ударной группы Гипериона, уничтожившей его родной городок, насколько это опасно. Недолго думая, Сальвадор решил, что богатство и власть – это то что надо, и отправился на поиски.

Задержка в росте объясняется длительным увлечением стероидами.

Зер0 - игровой персонаж класса Убийца. Его происхождение и настоящее имя на данный момент не известны. Вероятнее всего, персонаж получил свое прозвище, "Зер0", из-за нуля, который высвечивается на его лицевой панели после убийства противника. Также там высвечиваются и другие символы (например :D), их появление связано с выполнением различных действий. Большинство своих фраз выражает с помощью хайку.

Он работает наемным убийцей. В основном он получал заказы на политических деятелей. После одного задания, где цель даже не оказала сопротивления, которое так любил Зер0, он решает найти себе более сложную задачу. После того как он услышал от бандита о Хранилище и Пандоре, он отправляется туда, чтобы проверить свое мастерство.

Так как его лицо и тело полностью скрыты костюмом, определенное количество тайн окружает истинный облик Зер0. Судя по ЭХО записи, Ангел даже не уверена человек ли он. Также он имеет всего по четыре пальца на каждой руке, а при беге у него отсутствует одышка.

Гейдж была обычной студенткой с планеты Eden-5. Первоначально она задумывала Жестокуса (D374-TP) как проект для научной ярмарки. Её соперница по роботостроению, Марси Холлоувэй, захотела выиграть конкурс во что бы то ни стало и пробила себе путь с помощью папиных денежек. Марси украла дизайн D374 и продала его полиции планеты Eden-5.

В день научной ярмарки отец Марси подкупил судей, помогая своей дочке выиграть со своим несчастным дефектным роботом, построенным по чертежам Жестокуса. Гейдж получила третье место. Несколько позже Марси решила задеть соперницу и толкнула Гейдж. Жестокус, в свою очередь, расценил это как угрозу для жизни своей хозяйки. D374 атаковал Марси своими здоровенными ручищами и убил ее. Как и следовало ожидать, Гейдж повели под конвоем в полицейский участок, где предъявили обвинение в случайном убийстве своей оппонентки. С помощью родителей ей удалось отвлечь внимание полицейских, избежать ареста и ускользнуть на Пандору, где, она надеется, её таланты все же оценят по достоинству.

Криг – результат эксперимента корпорации Гиперион, как и лабораторные крысы. Страдает раздвоением личности: первая личность – сам Криг, вторая, по-видимому – Безбашенный псих. Независимо от того, что сделало его жаждущим крови психом, Криг не всегда был таким. Остаток его психики – это лишь внутренний голос, который заставляет Крига не творить безумства, а помогать другим искателям.

Специализируется на ближнем бое, эффектах горения и взрывном уроне. Умеет восстанавливать здоровье при убийстве пилотопором.